FDA 公布阿尔茨海默药统计、医学和临床药理学详细审评资料，统计审评详述反对意见

美国 FDA 于 6 月 28 日再次新发布了关于渤健（Biogen）备受争议的阿尔茨海默新药 Aduhelm（aducanumab）的三份审评文件，包括临床药理学（147 页）、医学（392 页）和统计（113 页）审评，共计超过 650 页的资料。（三份文件可登录识林资讯或 FDA 官网下载阅览。）

这是继上周 FDA 发布三份审评备忘录之后，FDA 进一步公布的关于 Aduhelm 的详细审评资料。【FDA 新公布三份审评备忘揭示阿尔茨海默新药内部审议情况 2021/06/24】

根据审评资料，加速批准的核心是两项大型国际关键试验（301 和 302 研究），两项研究都接近完成但在计划的结束之前被终止。因为根据期中分析汇总的治疗效果得出结论，如果完成试验，两项研究中任一剂量组成功的机率均小于 20%。

在发布无效的新闻公告并收集后续研究结束随访数据后，申办人在发现尽管期中分析得出了无效的结论，但是最终分析显示在一个试验中高剂量的统计学显著影响后，要求与 FDA 召开会议，讨论两项试验的最终数据。

FDA 和渤健通过建模和模拟完成了这两项试验，确定了结果是可解释的，并且适合进行额外考虑。尽管正面的 302 研究为批准“提供了疗效的主要证据”，但 301 研究是失败的。因此，113 页的统计审评清楚地表明，如果两项研究的设计相似，一项是积极的，另一项是失败的，那么积极研究的结果就会变得更加难以解释。

统计学审评

FDA 统计学审评指出，“如果一个药有两项研究，只采纳其中最好的一个研究并假装这个研究是唯一的研究，那么对这个药的估计很可能是有偏见和误导性的。”FDA 生物统计学办公室是唯一反对批准的声音，FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Patrizia Cavazzoni 和新药办公室（OND）主任 Peter Stein 等 FDA 高级官员都同意 FDA 神经科学负责人 Billy Dunn 的加速批准决定。【FDA 加速批准渤健阿尔茨海默症新药，赞扬批评声缠结 2021/06/08】

统计学审评指出，“总而言之，整个数据似乎并不支持高剂量的有效性。最多只有一项正面研究，而另一项研究与正面研究直接冲突。这两项研究都没有完全完成，因为他们都因无效而提前终止，并且对淀粉样相关成像异常（ARIA）病例的剂量管理进行了零星揭盲，ARIA 病例在药物组中要高得多。”

FDA 的统计学团队也不同意申办人关于 301 研究失败的原因已得到充分理解的说法，因为他们的原因是事后得出的“并且取决于非随机的实际给药子集，并且存在反对他们的主张的反驳论点。”更重要的是，安慰剂在失败的试验中甚至可能比 Aduhelm 表现得更好，这进一步使 FDA 在临床审评中对批准描绘的相对乐观的图景变得更加复杂。

FDA 统计学团队表示，“这里的问题是实质性的证据问题，即 301 失败了，事实上，安慰剂甚至在数值上整体优于高剂量组。此外，中期研究修正使试验设计和数据解释复杂化。”

淀粉样蛋白清除能否预测临床获益

FDA 审评高级官员试图在关于批准决定的备忘录中解释的另一主要问题是大脑中淀粉样蛋白的清除如何与用药患者的实际临床获益相关联。此前，FDA 在 2018 年发布的关于阿尔茨海默病药物开发的指南中表示，“不幸的是，目前没有足够可靠的证据表明任何观察到的对此类生物标志物测量的治疗效果可以合理可能地预测临床获益。”

但现在，在 FDA 的临床审评中，FDA 指出，“另外两种抗淀粉样蛋白抗体在该人群的对照研究中表现出类似程度的大脑淀粉样蛋白减少”，这两种抗体为渤健的 lecanemab 和礼来的 donamemab，这两种抗体现已获得 FDA 的突破性治疗认定。FDA 表示 , 这两种实验性药物“与临床终点治疗效果相关，也具有与 301 研究和另一较小的 103 研究中观察到的相似的幅度和特征。总之，这些观察结果令人信服 , 即，通过 PET 测量的脑淀粉样蛋白斑块的减少有可能预测临床获益。”

这是否属实还有待观察 , 并且将在渤健的确证性研究中发挥作用，但确证性研究需要 9 年的时间才能完成。

作者：识林-蓝杉

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